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9: Toxicología - Geociencias

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9: Toxicología

Capítulo 9 Toxicología forense - Presentación de PowerPoint PPT

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Dependencia y tolerancia al cannabis

Los cannabinoides parecen afectar los mismos sistemas de recompensa que el alcohol, la cocaína y los opioides (34). Actualmente se dispone de pruebas de la dependencia del cannabis a partir de estudios epidemiológicos (6, 8) de consumidores a largo plazo (58, 59), poblaciones clínicas (75, 77). ) y experimentos controlados sobre abstinencia y tolerancia (35, 36, 37, 38). La tolerancia al cannabis puede ocurrir en relación con el estado de ánimo, el rendimiento psicomotor, el sueño, la presión arterial, la temperatura corporal y las propiedades antieméticas. Los elementos críticos de la dependencia del cannabis incluyen la preocupación por su uso, la compulsión al uso y la recaída o el uso recurrente de la sustancia (39). Más del 50% de los consumidores de cannabis parecen tener & # x02018 control deficiente & # x02019 sobre su consumo (40). Se han informado síntomas como irritabilidad, ansiedad, ansias y trastornos del sueño en el 61-96% de los consumidores de cannabis durante la abstinencia (36, 41). , 42, 43).

Condiciones psiquiátricas asociadas con el abuso de cannabis

Además de producir dependencia, el consumo de cannabis se asocia con una amplia gama de trastornos psiquiátricos (44). Si bien existe una clara relación entre el consumo de cannabis y la psicosis, se han propuesto diferentes hipótesis para la misma. Uno de ellos, que describe la psicosis que ocurre exclusivamente con el consumo de cannabis, tiene pruebas limitadas. Existe una fuerte evidencia de que el consumo de cannabis puede precipitar la esquizofrenia o exacerbar sus síntomas. También hay pruebas razonables de que el consumo de cannabis agrava los síntomas de la psicosis (37).

El consumo excesivo de cannabis (30-50 mg oral y 8-30 mg fumado) puede causar específicamente una psicosis similar a la manía y, en general, actuar como un precipitante de la recaída maníaca en pacientes bipolares (37, 44, 45). Es posible que la exposición al cannabis sea un factor contribuyente que interactúe con otros factores conocidos y desconocidos (genéticos y ambientales) que culminan en una enfermedad psiquiátrica (46). Se observa que en muchos países desarrollados, las personas con trastornos mentales graves tienen más probabilidades de consumir, abusar y volverse dependientes de sustancias psicoactivas, especialmente el cannabis, en comparación con la población en general (47, 48). lejos en la India.


Pruebas y evaluación de toxicología

3.04.7.2 Dosis repetida

Al igual que con los productos farmacéuticos, se espera que los estudios de toxicidad a dosis repetidas tengan una vía de administración y una duración similares al ensayo clínico propuesto (ICH Harmonized Tripartite 2008). Además de los parámetros de farmacología de seguridad discutidos anteriormente, los estudios deben incluir mediciones del peso corporal, mediciones del consumo de alimentos, toxicocinética, exámenes oftalmológicos, medición de parámetros de patología clínica, medición de parámetros de análisis de orina, mediciones de DP y evaluaciones de inmunogenicidad, y pueden incluir mediciones de parámetros inmunitarios específicos. según el producto o la clase de producto. Los estudios también deben incluir pesos de órganos y evaluaciones macroscópicas y microscópicas. También se pueden incluir otros criterios de valoración caso por caso en función de los atributos específicos del producto y las preguntas específicas que se están formulando (p. Ej., Inclusión de marcadores de proliferación específicos para evaluar mejor los posibles cambios preneoplásicos en los estudios de toxicidad crónica).

Se incluyen animales adicionales en los grupos de control y de dosis alta o en todos los grupos de dosis para evaluar la recuperación / reversibilidad en lugar de la toxicidad retardada. La duración del período sin tratamiento puede variar según la duración de los efectos PK / PD y la extensión y medición de la respuesta inmune. Por ejemplo, debe haber tiempo suficiente para que el nivel del biofarmacéutico esté por debajo del nivel que interferiría con la detección de anticuerpos contra el producto.

En general, la duración de 6 meses para los estudios de dosis crónica está respaldada por una evaluación retrospectiva de biofármacos aprobados (Clarke et al. 2008 ) ( Tabla 3 ). Como se indica en ICH S6, las consideraciones específicas pueden requerir un estudio de mayor duración en algunos casos y una duración más corta también puede ser aceptable en algunos casos. Sin embargo, la formación de anticuerpos neutralizantes puede limitar la utilidad de la dosificación a más largo plazo.

Tabla 3 . Enfoque caso por caso para la evaluación de la toxicidad crónica

Objetivo / actividadBiofarmacéutico (nombre genérico)Tipo de moléculaIndicación (es) (aprobado en los Estados Unidos)Duración de los estudios de toxicidad crónica
Proteína recombinante
G-CSFFilgrastimFactor de crecimientoNeutropenia12 meses (rata)
EPOEpoetina alfaFactor de crecimientoAnemia12 meses (rata)
ADNDornasa-αEnzimaFibrosis quística6 meses (rata y NHP)
PDGFrhPDGFFactor de crecimientoÚlceras neuropáticas diabéticas de las extremidades inferiores3 meses
LaronidasaAlfa-l-iduronidasa recombinanteEnzimaMucopolisacaridosis I (MPS I)6 meses
AgalsidasaAgalsidasa betaEnzimaEnfermedad de Fabry6 meses (rata y NHP)
AlglucosidasaAlfa alglucosidasaEnzimaEnfermedad de Pompe6 meses (NHP)
InterferónrhIFN-β1aInterferónEM recurrente / remitenteNo hecho
Receptor de IL-1AnakinraAntagonista del receptor de IL-1REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES6 meses (ratas)
Proteína recombinante modificada
CTLA-4AbataceptProteína de fusión (dominios bisagra CH2 y CH3 de IgG1)REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES12 meses (NHP)
CD2AlefaceptFc fusiónSoriasis12 meses (NHP)
TNF-αEntanereptFusión FC (receptor soluble)AR, AS, artritis psoriásica, psoriasis6 meses (NHP)
Filgrastim pegiladoPegfilgrastimFactor de crecimiento pegiladoNeutropenia6 meses (rata)
RIFN-α2b pegiladoInterferónInterferón pegiladoHepatitis C crónicaNo realizado debido a inmunogenicidad.
RIFN-α2α PEGiladoInterferónInterferón pegiladoHepatitis C crónicaNo realizado debido a inmunogenicidad.
rhEPODarbepoetinaEPO de acción prolongadaAnemia6 meses (NHP)
TNF-αEntanereptFusión FC (receptor soluble)AR, AS, artritis psoriásica, psoriasis6 meses (NHP)
IL-1RilonaceptTrampa de IL-1Síndromes periódicos asociados a criopirina y síndrome de Muckle-Wells6 meses (NHP)
Anticuerpos monoclonicos
α 4 IntegrinaNatalizumabMAb humanizadoEM, enfermedad de Crohn6 meses (NHP)
C5EculizumabMAb humanizadoHemoglobinuria paroxística nocturna6 meses (ratón) (sustituto)
CD11aEfalizumabMAb humanizadoSoriasis6 meses (NHP)
CD20RituximabMAb quiméricoNHL, RA
EGFRCetuximabMAb quiméricoCáncer9 meses (NHP)
PanitumumabMAb completamente humanoCáncer
ELLA-2TrastuzumabMAb humanizadoCáncer6 meses (NHP)
IgEOmalizumabMAb humanizadoAsma6 meses (NHP)
TNF-αAdalimumabMAb completamente humanoAR, AS, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedad de Crohn9 meses (NHP)
InfliximabMAb quiméricoRA, enfermedad de Crohn6 meses (rata) (sustituto)
Certolizumab pegolFab pegiladoEnfermedad de Crohn6 meses (NHP)
VEGFBevacizumabMAb humanizadoCáncer6 meses (NHP)

Si existen dos especies relevantes, se recomiendan estudios de toxicidad a corto plazo con dosis repetidas. Sin embargo, si el perfil de órganos diana es similar en todas las especies y / o se observan efectos de clase similares y la dosis seleccionada en los ensayos clínicos parece aceptable, entonces los estudios de toxicidad crónica en una sola especie pueden estar justificados para reducir el uso de animales.


Propietario de laboratorio de toxicología y comercializador condenado por pago de comisiones ilegales El médico se declara culpable de recibir comisiones ilegales

LEXINGTON, Ky. - Recientemente, varios acusados ​​fueron condenados o sentenciados por su papel en una conspiración para violar el Estatuto Federal Antisoborno. El 4 y 7 de diciembre de 2020, Uday Shah, 66, de Houston, Texas, y Timothy Andrews, 57, de Deer Park, Texas, fueron sentenciados por el juez principal de distrito de los Estados Unidos, Danny C. Reeves, a 24 y 15 meses de prisión. , respectivamente, por sus papeles en una conspiración para pagar sobornos a un médico, el Dr. Ghyasuddin Syed, a cambio de la remisión del Dr. Syed de las pruebas de drogas en orina a los laboratorios operados por Shah. El miércoles 2 de diciembre de 2020, el Dr. Syed se declaró culpable de solicitar y aceptar sobornos como parte del mismo esquema.

Según sus acuerdos de declaración de culpabilidad, Shah poseía y operaba varios laboratorios de toxicología, incluido el Laboratorio Pinnacle en Lexington. Andrews trabajó como comercializador en nombre de los laboratorios de Shah. Shah y Andrews admitieron que entre noviembre de 2014 y agosto de 2017, pagaron $ 475.992 en sobornos al Dr. Syed, un médico del área de Houston, y a la esposa del Dr. Syed, Shazana Begum. Los sobornos a menudo se disfrazaron como pagos de arrendamiento por espacio de oficina propiedad del Dr. Syed y Begum. En su acuerdo de culpabilidad, el Dr. Syed disputó la cantidad exacta de sobornos, pero reconoció haberlos recibido de Shah y Andrews y, a cambio, remitió las pruebas de drogas en orina para sus pacientes a los laboratorios de Shah. Todos los acusados ​​estuvieron de acuerdo en que los otros laboratorios de Pinnacle y Shah facturaron al programa Medicare por las pruebas de orina contaminadas por estos sobornos, y que Medicare pagó a los laboratorios $ 325,739 a los que no tenían derecho.

Andrews se declaró culpable en junio de 2019 y Shah se declaró culpable en octubre de 2019. Además de sus respectivos términos de encarcelamiento, a Shah y Andrews se les ordenó pagar $ 325,739 al programa Medicare en restitución, conjunta y solidariamente. Según la ley federal, Giles y Wallace deben cumplir el 85 por ciento de sus sentencias de prisión. Tras su liberación, estarán bajo la supervisión de la Oficina de Libertad Condicional de los EE. UU. Durante tres años.

Está previsto que el Dr. Syed sea sentenciado el 12 de marzo de 2021 en Lexington. Se enfrenta a hasta cinco años de prisión por la conspiración para violar el Estatuto Antisoborno y una multa máxima de 250.000 dólares. Sin embargo, cualquier sentencia será impuesta por el Tribunal, después de considerar las Pautas de Sentencia de EE. UU. Y los estatutos federales de sentencia aplicables.

La esposa del Dr. Syed, Shazana Begum, ha celebrado un acuerdo de desviación previo al juicio en el que admitió su papel en el delito y acordó estar bajo la supervisión de la Oficina de Libertad Condicional de los Estados Unidos durante 12 meses, para pagar la restitución de $ 325,739 junto con Shah y Andrews y para realizar servicio comunitario.


Desarrollo preclínico de inmunoterapia combinada con ipilimumab y nivolumab: modelos de tumores de ratón, estudios funcionales in vitro y toxicología del macaco Cynomolgus

Los anticuerpos monoclonales ipilimumab (anti-CTLA-4) y nivolumab (anti-PD-1) han mostrado una notable actividad antitumoral en un número creciente de cánceres. Cuando se combinan, ipilimumab y nivolumab han demostrado una actividad superior en pacientes con melanoma metastásico (CHECKMATE-067). Aquí describimos la estrategia de desarrollo preclínico que predijo estos resultados clínicos. Se observó actividad antitumoral sinérgica en modelos de tumor colorrectal MC38 y CT26 de ratón con bloqueo simultáneo, pero no secuencial, de CTLA-4 y PD-1. Se mantuvo una actividad antitumoral significativa usando una dosis fija de anticuerpo anti-CTLA-4 con dosis decrecientes de anticuerpo anti-PD-1 en el modelo MC38. Los análisis inmunohistoquímicos y de citometría de flujo confirmaron que las células T CD3 + se acumularon en el margen del tumor y se infiltraron en la masa tumoral en respuesta a la terapia de combinación, lo que resultó en proporciones favorables de células T reguladoras y efectoras, aumento de la secreción de citocinas proinflamatorias y activación de tumores. células T específicas. De manera similar, los estudios in vitro con ipilimumab y nivolumab combinados mostraron una mayor secreción de citocinas en la estimulación superantígena de linfocitos de sangre periférica humana y en ensayos de respuesta de linfocitos mixtos. En un estudio de toxicología en macacos cynomolgus, se observó inflamación gastrointestinal relacionada con el sistema inmunológico dependiente de la dosis con la terapia de combinación; esta respuesta no se había observado en estudios previos de cynomolgus como agente único. Juntos, estos ensayos in vitro y modelos in vivo comprenden una estrategia preclínica para la identificación y el desarrollo de inmunoterapias de combinación antitumorales altamente eficaces.

Declaracion de conflicto de interes

Los estudios descritos en este manuscrito fueron patrocinados por Bristol-Myers Squibb. El financiador brindó apoyo en forma de salarios para todos los autores (MJS JJE RJJ LL MH KT DY MQ JV CW BC PMC DB AJK) y participó en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar y la preparación del manuscrito. Los roles específicos de estos autores se articulan en la sección Contribuciones de los autores. Además, el financiador brindó apoyo en forma de salarios a las personas enumeradas en la sección de Agradecimientos (LW MS IC CB).

Cifras

Fig 1. Respuestas antitumorales de Anti-CTLA-4 y…

Fig 1. Respuestas antitumorales de anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 en el tumor MC38 y CT26 en estadios ...

Fig 2. Inmunohistoquímica de los tumores MC38: detección ...

Fig 2. Inmunohistoquímica de tumores MC38: detección de linfocitos T CD3 + y PD-L1 +…

Fig 3. Análisis FACS de tumor y ...

Fig 3. Análisis FACS de poblaciones de células T tumorales y de bazo de ratones portadores de tumores MC38.

Fig 4. Análisis FACS de tumor y ...

Fig 4. Análisis FACS de poblaciones de células T tumorales y de bazo de ratones portadores de tumor CT26.

Fig 5. CD8 +: Relaciones Treg TIL…

Fig. 5. Relaciones de CD8 +: Treg TIL en ratones portadores de tumores MC38 y CT26 tratados.

Fig 6. Ipilimumab (Anti-CTLA-4) y Nivolumab (Anti-PD-1)…

Fig. 6. Los anticuerpos ipilimumab (anti-CTLA-4) y nivolumab (anti-PD-1) potencian la secreción de IL-2 en PBMC humanas estimuladas por SEB.

Fig 7. Ipilimumab (Anti-CTLA-4) y Nivolumab (Anti-PD-1)…

Fig 7. Los anticuerpos ipilimumab (anti-CTLA-4) y nivolumab (anti-PD-1) potencian la liberación de IL-2 en un MLR alogénico ...


¿Cómo se administra?

La mayoría de las veces, se analizará una muestra de sangre u orina. Se extrae sangre de una vena del brazo o se le pedirá que orine en una taza. Luego, la muestra se analizará en un laboratorio.

A veces, se usa sudor, un mechón de cabello o saliva de la boca en lugar de sangre u orina. En casos extremos, se controlan otros fluidos corporales. Si su estómago se bombea en el hospital, se puede analizar una muestra del contenido de su estómago.

Antes de la prueba, informe a su médico qué medicamentos ha tomado en los últimos días. Asegúrese de incluir medicamentos y suplementos de venta libre. Algunos de ellos pueden aparecer en su sistema como otros medicamentos y causar un "falso positivo" en su prueba.

Dependiendo del tipo de prueba que tenga, debe obtener los resultados dentro de las 24 a 48 horas.


Contenido

Los nanomateriales tienen al menos una dimensión primaria de menos de 100 nanómetros y, a menudo, tienen propiedades diferentes de las de sus componentes a granel que son tecnológicamente útiles. Debido a que la nanotecnología es un desarrollo reciente, los efectos sobre la salud y la seguridad de la exposición a nanomateriales, y qué niveles de exposición pueden ser aceptables, aún no se comprenden completamente. [2] Las nanopartículas se pueden dividir en nanopartículas derivadas de la combustión (como el hollín de diesel), nanopartículas fabricadas como nanotubos de carbono y nanopartículas naturales de erupciones volcánicas, química atmosférica, etc. Las nanopartículas típicas que se han estudiado son dióxido de titanio, alúmina, óxido de zinc, negro de carbono, nanotubos de carbono y buckminsterfullereno.

La nanotoxicología es una subespecialidad de la toxicología de partículas. Los nanomateriales parecen tener efectos de toxicidad que son inusuales y no se ven con partículas más grandes, y estas partículas más pequeñas pueden representar una amenaza mayor para el cuerpo humano debido a su capacidad para moverse con un nivel de libertad mucho mayor mientras el cuerpo está diseñado para atacar. partículas más grandes en lugar de las de la nanoescala. [3] Por ejemplo, incluso los elementos inertes como el oro se vuelven muy activos en dimensiones nanométricas. Los estudios nanotoxicológicos tienen por objeto determinar si, y en qué medida, estas propiedades pueden representar una amenaza para el medio ambiente y los seres humanos. [4] Las nanopartículas tienen un área de superficie mucho mayor a proporciones de masa unitaria que, en algunos casos, pueden conducir a mayores efectos proinflamatorios, por ejemplo, en el tejido pulmonar. Además, algunas nanopartículas parecen ser capaces de trasladarse desde su sitio de deposición a sitios distantes como la sangre y el cerebro.

Las nanopartículas se pueden inhalar, tragar, absorber a través de la piel e inyectarse deliberada o accidentalmente durante los procedimientos médicos. Pueden ser liberados accidental o inadvertidamente de materiales implantados en tejido vivo. [5] [6] [7] Un estudio considera que la liberación de nanopartículas diseñadas en el aire en los lugares de trabajo y la exposición asociada de los trabajadores a diversas actividades de producción y manipulación son muy probables. [8]

El tamaño es un factor clave para determinar la toxicidad potencial de una partícula. [9] Sin embargo, no es el único factor importante. Otras propiedades de los nanomateriales que influyen en la toxicidad incluyen: composición química, forma, estructura superficial, carga superficial, agregación y solubilidad, [10] y la presencia o ausencia de grupos funcionales de otras sustancias químicas. El gran número de variables que influyen en la toxicidad hace que sea difícil generalizar sobre los riesgos para la salud asociados con la exposición a nanomateriales: cada nuevo nanomaterial debe evaluarse individualmente y deben tenerse en cuenta todas las propiedades del material.

Composición Editar

Edición basada en metales

Las nanopartículas de base metálica (NP) son una clase destacada de NP sintetizadas por sus funciones como semiconductores, electroluminiscentes y materiales termoeléctricos. [11] Biomédicamente, estos NP antibacterianos se han utilizado en sistemas de administración de fármacos para acceder a áreas que antes eran inaccesibles para la medicina convencional. Con el reciente aumento del interés y el desarrollo de la nanotecnología, se han realizado muchos estudios para evaluar si las características únicas de estas NP, a saber, su gran área de superficie a relación de volumen, podrían tener un impacto negativo en el medio ambiente en el que se introdujeron. [12] Los investigadores han descubierto que algunas NP de metales y óxidos metálicos pueden afectar a las células induciendo rotura y oxidación del ADN, mutaciones, viabilidad celular reducida, morfología deformada, apoptosis y necrosis inducidas y proliferación disminuida. [11] Además, las nanopartículas metálicas pueden persistir en los organismos después de la administración si no se diseñan cuidadosamente. [13]

Edición basada en carbono

Los últimos estudios de toxicología en ratones a partir de 2013 que implican la exposición a nanotubos de carbono (CNT) mostraron un potencial inflamatorio pulmonar limitado de MWCNT a niveles correspondientes a las concentraciones medias de carbono elemental inhalable observadas en las instalaciones de CNT en EE. UU. El estudio estimó que se necesitan años de exposición considerables para que ocurra una patología significativa. [14]

Una revisión concluye que la evidencia reunida desde el descubrimiento de los fullerenos apunta abrumadoramente a C60 siendo no tóxico. Como es el caso del perfil de toxicidad con cualquier modificación química de un resto estructural, los autores sugieren que las moléculas individuales se evalúen individualmente. [15]

Otro Editar

Otras clases de nanomateriales incluyen polímeros como nanocelulosa y dendrímeros.

Tamaño Editar

Hay muchas formas en que el tamaño puede afectar la toxicidad de una nanopartícula. Por ejemplo, las partículas de diferentes tamaños pueden depositarse en diferentes lugares de los pulmones y se eliminan de los pulmones a diferentes velocidades. El tamaño también puede afectar la reactividad de las partículas y el mecanismo específico por el cual son tóxicas. [dieciséis]

Estado de dispersión Editar

Muchas nanopartículas se aglomeran o agregan cuando se colocan en fluidos ambientales o biológicos. Los términos aglomeración y agregación tienen distintas definiciones de acuerdo con las organizaciones de estándares ISO y ASTM, donde aglomeración significa partículas unidas más débilmente y agregación significa partículas unidas o fusionadas muy fuertemente (que ocurren típicamente durante la síntesis o el secado). Las nanopartículas se aglomeran con frecuencia debido a la alta fuerza iónica de los fluidos ambientales y biológicos, lo que protege la repulsión debida a las cargas de las nanopartículas. Desafortunadamente, la aglomeración se ha ignorado con frecuencia en los estudios de nanotoxicidad, aunque se esperaría que la aglomeración afecte la nanotoxicidad ya que cambia el tamaño, el área de superficie y las propiedades de sedimentación de las nanopartículas. Además, muchas nanopartículas se aglomerarán hasta cierto punto en el medio ambiente o en el cuerpo antes de alcanzar su objetivo, por lo que es deseable estudiar cómo la aglomeración afecta la toxicidad.

Los potenciales de aglomeración / desaglomeración (estabilidad mecánica) de los grupos de nanopartículas diseñadas en el aire también tienen una influencia significativa en sus perfiles de distribución de tamaño en el punto final de sus rutas de transporte ambiental. Se han establecido diferentes sistemas de aerosolización y desaglomeración para probar la estabilidad de los aglomerados de nanopartículas.

Carga y química de la superficie Editar

Los NP, en su implementación, están cubiertos con recubrimientos y, a veces, se les dan cargas positivas o negativas según la función prevista. Los estudios han encontrado que estos factores externos afectan el grado de toxicidad de los NP.

Edición respiratoria

La exposición por inhalación es la ruta más común de exposición a partículas en el aire en el lugar de trabajo. La deposición de nanopartículas en el tracto respiratorio está determinada por la forma y el tamaño de las partículas o sus aglomerados, y se depositan en los pulmones en mayor medida que las partículas respirables de mayor tamaño. Según estudios en animales, las nanopartículas pueden ingresar al torrente sanguíneo desde los pulmones y trasladarse a otros órganos, incluido el cerebro. [17] El riesgo de inhalación se ve afectado por el polvo del material, la tendencia de las partículas a transportarse por el aire en respuesta a un estímulo. La generación de polvo se ve afectada por la forma de las partículas, el tamaño, la densidad aparente y las fuerzas electrostáticas inherentes, y si el nanomaterial es un polvo seco o está incorporado en una suspensión espesa o líquida. [18]

Los estudios en animales indican que los nanotubos de carbono y las nanofibras de carbono pueden causar efectos pulmonares que incluyen inflamación, granulomas y fibrosis pulmonar, que tenían una potencia similar o mayor en comparación con otros materiales fibrogénicos conocidos como la sílice, el asbesto y el negro de humo ultrafino. Algunos estudios en células o animales han mostrado efectos genotóxicos o cancerígenos, o efectos cardiovasculares sistémicos por exposición pulmonar. Aunque se desconoce hasta qué punto los datos en animales pueden predecir efectos pulmonares clínicamente significativos en los trabajadores, la toxicidad observada en los estudios con animales a corto plazo indica la necesidad de una acción protectora para los trabajadores expuestos a estos nanomateriales. A partir de 2013, se necesitaban más investigaciones en estudios con animales a largo plazo y estudios epidemiológicos en trabajadores. Hasta 2013 no se conocieron informes de efectos adversos reales para la salud de los trabajadores que utilizan o producen estos nanomateriales. [19] Dióxido de titanio (TiO2) el polvo se considera un riesgo de tumor pulmonar, con partículas ultrafinas (nanoescala) que tienen una mayor potencia basada en la masa en relación con el TiO fino2, a través de un mecanismo de genotoxicidad secundario que no es específico del TiO2 pero principalmente relacionado con el tamaño de partícula y el área de superficie. [20]

Dermal Editar

Algunos estudios sugieren que los nanomateriales podrían ingresar al cuerpo a través de la piel intacta durante la exposición ocupacional. Los estudios han demostrado que las partículas de menos de 1 μm de diámetro pueden penetrar en muestras de piel flexionadas mecánicamente y que las nanopartículas con diferentes propiedades fisicoquímicas pudieron penetrar la piel intacta de los cerdos. Factores como el tamaño, la forma, la solubilidad en agua y el recubrimiento de la superficie afectan directamente el potencial de una nanopartícula para penetrar la piel. En este momento, no se sabe completamente si la penetración de nanopartículas en la piel daría lugar a efectos adversos en modelos animales, aunque se ha demostrado que la aplicación tópica de SWCNT crudo a ratones desnudos causa irritación dérmica, y in vitro Los estudios que utilizan células cutáneas humanas primarias o cultivadas han demostrado que los nanotubos de carbono pueden entrar en las células y provocar la liberación de citocinas proinflamatorias, estrés oxidativo y disminución de la viabilidad. Sin embargo, no está claro cómo se pueden extrapolar estos hallazgos a un riesgo ocupacional potencial. [17] [19] Además, las nanopartículas pueden ingresar al cuerpo a través de heridas, y las partículas migran hacia la sangre y los ganglios linfáticos. [21]

Gastrointestinal Editar

La ingestión puede ocurrir por la transferencia involuntaria de materiales de la mano a la boca. Se ha descubierto que esto ocurre con materiales tradicionales, y es científicamente razonable suponer que también podría ocurrir durante la manipulación de nanomateriales. La ingestión también puede acompañar a la exposición por inhalación porque las partículas que se eliminan del tracto respiratorio a través de la escalera mecánica mucociliar pueden tragarse. [17]

El tamaño extremadamente pequeño de los nanomateriales también significa que entran mucho más fácilmente en el cuerpo humano que las partículas de mayor tamaño. Cómo se comportan estas nanopartículas dentro del cuerpo sigue siendo una cuestión importante que debe resolverse. El comportamiento de las nanopartículas es función de su tamaño, forma y reactividad superficial con el tejido circundante. En principio, una gran cantidad de partículas podrían sobrecargar los fagocitos del organismo, células que ingieren y destruyen materias extrañas, desencadenando reacciones de estrés que provocan inflamación y debilitan las defensas del organismo frente a otros patógenos. Además de las preguntas sobre qué sucede si las nanopartículas no degradables o degradables lentamente se acumulan en los órganos corporales, otra preocupación es su posible interacción o interferencia con los procesos biológicos dentro del cuerpo. Debido a su gran área de superficie, las nanopartículas, al exponerlas a tejidos y fluidos, adsorberán inmediatamente en su superficie algunas de las macromoléculas que encuentren. Esto puede, por ejemplo, afectar los mecanismos reguladores de enzimas y otras proteínas.

Los nanomateriales pueden atravesar membranas biológicas y acceder a células, tejidos y órganos que las partículas de mayor tamaño normalmente no pueden. [22] Los nanomateriales pueden acceder al torrente sanguíneo mediante inhalación [5] o ingestión. [6] La piel rota es una barrera de partículas ineficaz, lo que sugiere que el acné, el eccema, las heridas por afeitarse o las quemaduras solares graves pueden acelerar la absorción de los nanomateriales por la piel. Luego, una vez en el torrente sanguíneo, los nanomateriales pueden transportarse por el cuerpo y ser absorbidos por órganos y tejidos, incluidos el cerebro, el corazón, el hígado, los riñones, el bazo, la médula ósea y el sistema nervioso. [7] Los nanomateriales pueden ser tóxicos para los cultivos de células y tejidos humanos (resultando en un aumento del estrés oxidativo, producción de citocinas inflamatorias y muerte celular) dependiendo de su composición y concentración. [5]

Estrés oxidativo Editar

Para algunos tipos de partículas, cuanto más pequeñas son, mayor es su relación superficie / volumen y mayor es su reactividad química y actividad biológica. La mayor reactividad química de los nanomateriales puede resultar en una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), incluidos los radicales libres. La producción de ROS se ha encontrado en una amplia gama de nanomateriales, incluidos fullerenos de carbono, nanotubos de carbono y óxidos metálicos de nanopartículas. La producción de ROS y radicales libres es uno de los principales mecanismos de toxicidad de las nanopartículas; puede provocar estrés oxidativo, inflamación y el consiguiente daño a proteínas, membranas y ADN. [10]

Citotoxicidad editar

Un marcador principal de los efectos dañinos de las NP ha sido la viabilidad celular determinada por el estado y la superficie expuesta de la membrana celular. Las células expuestas a NP metálicas, en el caso del óxido de cobre, se han vuelto inviables hasta el 60% de sus células. Cuando se diluyen, los iones metálicos cargados positivamente a menudo experimentan una atracción electrostática hacia la membrana celular de las células cercanas, cubriendo la membrana y evitando que permee los combustibles y desechos necesarios. [11] Con una membrana menos expuesta para el transporte y la comunicación, las células a menudo se vuelven inactivas.

Se ha descubierto que las NP inducen la apoptosis en ciertas células principalmente debido al daño mitocondrial y al estrés oxidativo provocado por las reacciones electrostáticas de las NP extrañas. [11]

Genotoxicidad Editar

También se ha descubierto que los NP de metales y óxidos metálicos como la plata, el zinc, el óxido de cobre, la uraninita y el óxido de cobalto causan daños en el ADN. [11] El daño causado al ADN a menudo resultará en células y colonias mutadas como se encontró con la prueba del gen HPRT.

La caracterización de las propiedades físicas y químicas de un nanomaterial es importante para garantizar la reproducibilidad de los estudios de toxicología y también es vital para estudiar cómo las propiedades de los nanomateriales determinan sus efectos biológicos. [23] Las propiedades de un nanomaterial, como la distribución del tamaño y el estado de aglomeración, pueden cambiar a medida que se prepara y se utiliza un material en estudios de toxicología, por lo que es importante medirlos en diferentes puntos del experimento. [dieciséis]

En comparación con los estudios de toxicología más convencionales, en nanotoxicología, la caracterización de los posibles contaminantes es un desafío. Los sistemas biológicos en sí mismos todavía no se conocen completamente a esta escala. Los métodos de visualización como la microscopía electrónica (SEM y TEM) y el análisis de microscopía de fuerza atómica (AFM) permiten la visualización del mundo nano. Further nanotoxicology studies will require precise characterisation of the specificities of a given nano-element: size, chemical composition, detailed shape, level of aggregation, combination with other vectors, etc. Above all, these properties would have to be determined not only on the nanocomponent before its introduction in the living environment but also in the (mostly aqueous) biological environment.

There is a need for new methodologies to quickly assess the presence and reactivity of nanoparticles in commercial, environmental, and biological samples since current detection techniques require expensive and complex analytical instrumentation.

Toxicology studies of nanomaterials are a key input into determining occupational exposure limits.

The Royal Society identifies the potential for nanoparticles to penetrate the skin, and recommends that the use of nanoparticles in cosmetics be conditional upon a favorable assessment by the relevant European Commission safety advisory committee.

The Woodrow Wilson Centre's Project on Emerging Technologies conclude that there is insufficient funding for human health and safety research, and as a result there is currently limited understanding of the human health and safety risks associated with nanotechnology. While the US National Nanotechnology Initiative reports that around four percent (about $40 million) is dedicated to risk related research and development, the Woodrow Wilson Centre estimate that only around $11 million is actually directed towards risk related research. They argued in 2007 that it would be necessary to increase funding to a minimum of $50 million in the following two years so as to fill the gaps in knowledge in these areas. [24]

The potential for workplace exposure was highlighted by the 2004 Royal Society report which recommended a review of existing regulations to assess and control workplace exposure to nanoparticles and nanotubes. The report expressed particular concern for the inhalation of large quantities of nanoparticles by workers involved in the manufacturing process. [25]

Stakeholders concerned by the lack of a regulatory framework to assess and control risks associated with the release of nanoparticles and nanotubes have drawn parallels with bovine spongiform encephalopathy (‘mad cow's disease'), thalidomide, genetically modified food, nuclear energy, reproductive technologies, biotechnology, and asbestosis. In light of such concerns, the Canadian-based ETC Group have called for a moratorium on nano-related research until comprehensive regulatory frameworks are developed that will ensure workplace safety. [26]


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